在《僵尸围城》中，玩家在游戏中要扮演弗兰克，从游戏开始直到救援直升机到来的这72小时内，一边击退僵尸一边揭开事件的真相。游戏采用完全开放式的构架并支持丰富的游戏方式，由于游戏中的时间会不断流逝，因此玩家要抓紧一切机会收集情报，而丧尸也将随着时间的变化而不断增强，比如到了晚上丧尸的力量和速度会大增，使玩家的生存面临更大的挑战。
另外，游戏中出现的丧尸由于大脑中依然残存有生前的记忆，所以在行动方式和外观上也各不相同，这就意味着丧尸也可以使用各种道具甚至武器。但玩家也不必担心，因为游戏中大大小小的各种百货商店和超市可以为玩家提供各种对抗僵尸的工具，从应急的武器到各种交通工具应有尽有，而且还可以利用商店中的食品以及各种工具自己烹调食物来恢复体力。
